Am Montag gab die Europäische Arzneimittelagentur EMA grünes Licht für Nuvaxovid, den Impfstoff des US-Biotechunternehmens Novavax. Kurz darauf erteilte die Europäische Kommission dann die bedingte Marktzulassung. Damit ist Nuvaxovid der fünfte in Deutschland zugelassene Impfstoff gegen Covid-19. Die ersten Impfdosen sollen bereits ab Januar geliefert werden. Ist damit nun der erste Totimpfstoff verfügbar, den viele ersehnt haben, die der mRNA-Technologie von Biontech/Pfizer und Moderna nicht vertrauen? Für Fragen hatte hier ein Tweet von Gesundheitsminister Karl Lauterbach gesorgt.

Geht man von der eigentlichen Unterscheidung zwischen Tot- und Lebendimpfstoffen aus, dann ist Nuvaxovid von Novavax ganz klar ein Totimpfstoff – wie im Grunde alle bislang zugelassenen Impfungen gegen Covid-19. Denn als Lebendimpfstoffe [1] werden nur solche Vakzine bezeichnet, die zwar abgeschwächte aber nach wie vor vermehrungsfähige Erreger enthalten. Das ist zum Beispiel beim Vierfach-Impfstoff gegen Mumps, Masern Röteln und Windpocken der Fall. (Die Komponente gegen Windpocken kam in Deutschland ab 2006 dazu).

Hier simuliert die Impfung also eine natürliche Infektion. In der Regel verläuft diese kaum wahrnehmbar und klingt innerhalb kürzester Zeit wieder ab. Aber es kann zu einzelnen Krankheitssymptomen kommen, weshalb die Impfung mitunter als etwas unangenehm gilt. Dafür gehören Lebendimpfstoffe wie MMRW zu den effektivsten Impfungen, die der Menschheit zur Verfügung stehen. Wurde ein Mensch erfolgreich gegen die Masern geimpft, hält die Immunität in der Regel ein Leben lang. Immungeschwächte Menschen müssen allerdings auf Alternativen ausweichen, da sich bei ihnen die Impfstoffviren zu stark vermehren und zu viele Schäden anrichten können.

Totimpfstoffe dagegen enthalten keine vermehrungsfähigen Erreger, sondern höchstens Teile davon. Inzwischen gibt es eine ganze Reihe von sehr unterschiedlichen Ansätzen und die Definition, was als Totimpfstoff gezählt wird, ist zwischen verschiedenen Behörden und medizinischen Instituten nicht einheitlich. Das Paul-Ehrlich-Institut etwa unterschiedet die Totimpfungen in weitere Untergruppen.

Die vier in Deutschland bisher zugelassenen Impfstoffe gehören alle zur Gruppe der genbasierten Impfstoffe, die wiederum in zwei Unterklassen unterschieden werden. Das sind einerseits die mRNA-Impfstoffe von Biontech/Pfizer [2] und Moderna [3]. Sie enthalten eine genetische Bauanleitung in Form eines Stückchens mRNA, die in winzige Fettpartikel eingehüllt wird. Im Körper nehmen Zellen diese Fetttröpfchen mit Erbinformation auf und bilden dann das Spikeprotein des Sars-Coronavirus-2.

Obwohl hier menschliche Zellen das fremde Eiweiß herstellen, erkennt das Immunsystem es trotzdem als fremd. Es bildet Antikörper und T-Zellen dagegen aus, die dann vor dem echten Virus schützen. Als problematisch gelten bei den mRNA-Impfstoffen vor allem die Nanofettpartikel, die mitunter allergische Reaktionen auslösen können. Warum es in sehr seltenen Fällen bei Jugendlichen und jungen Männern zu einer Entzündung des Herzmuskels oder des Herzbeutels kommt, ist hingegen bislang noch nicht abschließend geklärt. Forscher vermuten aber, dass weniger die Geninformation ursächlich ist, sondern eher eine Überreaktion des Immunsystems der Männer.

Die zweite Klasse genbasierter Impfstoffe sind die sogenannten Vektorimpfstoffe, etwa Vaxzevria von Astrazeneca [4] oder Ad26.CoV2 von Janssen (Johnson & Johnson) [5]. Hier werden Erkältungsviren in Zellkulturen gezüchtet und anschließend die eigentliche Erbinformation entfernt. Stattdessen wird der Bauplan für das Spikeprotein in die Viren eingesetzt. In den Körper gespritzt infizieren sie Zellen, die dann das Spikeprotein herstellen. Von hier aus läuft der Prozess wie bei den mRNA-Impfstoffen weiter.

Als Nachtteil dieses Ansatzes gilt, dass das Immunsystem der Geimpften nicht nur auf die Erbinformation, sondern auch auf die Vektorviren reagiert. Dieser Effekt ist wahrscheinlich der Grund, dass die Immunreaktion gegen Covid-19 bei diesen Impfstoffen bei vielen Studien etwas schwächer ausgefallen ist als bei den mRNA-Impfungen. Hinzu kommt die sehr seltene, aber mitunter tödliche Nebenwirkung von Thrombosen, die am häufigsten in der Sinusvene im Gehirn auftraten. Dabei handelt es sich um eine Autoimmunreaktion, die zwar bei rechtzeitiger Diagnose behandelt werden kann, allerdings trotzdem sehr gefährlich ist.

Nuvaxovid von Novavax dagegen ist ein sogenannter Protein-Impfstoff. Auch hier steht das Spikeprotein vom Coronavirus im Mittelpunkt. Aber es wird nicht erst in den menschlichen Zellen gebildet, sondern schon in den Impfstofffabriken. Hier bauen gentechnisch veränderte Bakterien die Spikeproteine, die dann gereinigt und mit einem Impfstoffverstärker (Adjuvant) gespritzt werden. Die Menschen bekommen auf diese Weise die Bestandteile echter Coronaviren. Der Verstärker ist in diesem Fall Matrix-M, ein organisches Molekül, das die Immunabwehr zusätzlich provoziert. So regt es die Bildung von Antikörpern und T-Zellen gegen das Spikeprotein zusätzlich an.

Solche Protein-basierten Impfstoffe gelten als sehr sicher, da die Eiweiße sehr rein sind und kein genetisches Material der Viren enthalten. Bekannt ist der Ansatz von den Grippe-Impfstoffen, wo ebenfalls einzelne Eiweißbausteine der Influenzaviren als Impf-Antigen, also als Ziel für das Immunsystem verwendet werden. Dort werden die Eiweiße allerdings nicht gentechnisch hergestellt, sondern in der Regel über eine Anzucht von Viren in Hühnereiern. Die Influenzaviren werden dann zerstört und die für die Impfung relevanten Eiweiße herausgefiltert.

Nuvaxovid hat in den Zulassungsstudien eine sehr hohe Wirksamkeit gezeigt [6]. Offen ist allerdings, wie stark dieser Schutz gegen die neu aufgetretene Omikron-Variante Bestand hat. Im Zweifelsfall ist eine Anpassung an die neue Mutation des Coronavirus bei dieser Impfstoff-Technologie etwas komplizierter und langwieriger als bei den mRNA-Impfstoffen.

In den kommenden Monaten soll in Europa noch der Impfstoff von Valneva zugelassen werden. Das österreichisch-französische Unternehmen züchtet Sars-CoV-2 in Zellkulturen, filtert die Viren dann heraus und tötet sie chemisch ab. Diese abgetöteten oder inaktivierten Ganzviren werden dann zusammen mit einem Adjuvans (Verstärker) als Impfmittel verwendet. Diese Technologie entspricht wahrscheinlich am ehesten der Vorstellung, die die meisten Menschen mit dem Begriff Totimpfstoff verbinden.

Auch dieses Verfahren ist bereits lange erprobt [7] und wird auch gegen Covid-19 bereits eingesetzt, vor allem von chinesischen und indischen Impfstoffherstellern. Die Entwickler versprechen sich von den Ganzvirusimpfstoffen eine etwas breitere Wirksamkeit gegen die verschiedenen Mutationen von Sars-CoV-2. Da das gesamte Virus verwendet wird, bildet der Körper auch eine Immunabwehr gegen dessen verschiedene Bestandteile. Verändert sich dann etwa das Spikeprotein durch Mutation, gibt es immer noch Antikörper gegen die unveränderten Teile des Virus.

Allerdings deuten die bisherigen klinischen Studien auf eine etwas geringere Wirksamkeit im Vergleich mit den mRNA-Impfstoffen hin. Bei einer kleinen Studie an Klinikmitarbeiterinnen und Mitarbeitern in Hong Kong führte eine Impfung mit Biontech/Pfizer bei beiden Dosen zu besseren Antikörperwerten als der chinesische, inaktivierte Ganzvirusimpfstoff [8].

Auch bei einer britischen Studie zur Wirkung von Booster-Impfungen schnitt der Ganzvirusimpfstoff von Valneva am schlechtesten ab. Möglich ist allerdings, dass dies an ungünstigen zeitlichen Intervallen lag, der Boost also zu früh gegeben wurde oder die Immunantwort noch mehr Zeit zur Ausreifung gebraucht hätte.

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Covid-19 US-Armee: Corona-Impfung mit Ferritin-Nanopartikeln wirkt breit gegen Virusvarianten

Corona-Impfung mit Ferritin-Nanopartikeln gegen Virusvarianten wirksam

Forscher der US-Armee haben eine auf Ferritin-Nanopartikeln basierende Corona-Impfung entwickelt. Versuchstiere bildeten Antikörper, die gegen verschiedene Virusvarianten und sogar gegen das SARS-1-Virus wirksam waren.

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Ein weiteres Impfstoffprinzip wird aktuell unter anderem von der US Army verfolgt: Ein auf Ferritin-Nanopartikeln basierender Proteinimpfstoff. Ferritin, ein Eiweiß, das ein Eisenmolekül enthält, kommt im menschlichen Blut häufig vor und bildet von selbst kleine Kugeln. In diese Kugeln können dann Impfantigene wie das Spikeprotein von Sars-CoV-2 integriert werden. Auf diese Weise entstehen virusähnliche Strukturen, die vom Körper wie echte Viren bekämpft werden.

Der Ansatz gilt als sehr vielversprechend. Im Gegensatz zu den Ganzviren und den Protein-Impfstoffen benötigt diese Technologie keine Impfverstärker, da die virenartige Struktur die Immunabwehr bereits ausreichend anregt. Wissenschaftler gehen zudem davon aus, dass die Immunantworten breiter ausfallen. Bei Versuchen in Tiermodellen wurden Antikörper gebildet, die gleichsam gegen alle Corona-Varianten von Alpha bis Delta und sogar gegen das Sars-1 Virus wirksam waren. Allerdings dauert es wahrscheinlich noch eine Weile, bis auch diese Impfstoffe zur Verfügung stehen. In den USA hat gerade eine erste klinische Phase-1 Studie begonnen. Für die Zulassung müssen auch die später folgenden Phasen 2 und 3 erfolgreich abgeschlossen werden.

Das deutsche Paul-Ehrlich-Institut zählt zu den Totimpfstoffen noch zwei weitere Klassen. Toxoid-Impfstoffe (etwa gegen Tetanus und Diphtherie) enthalten ein unschädlich gemachtes Gift, das meist von einem bakteriellen Erreger stammt. Konjugatimpfstoffe (u.a. gegen Pneumokokken) wiederum enthalten bestimmte Vielfachzucker, die an Eiweiße gekoppelt werden. Im Kampf gegen Covid-19 werden diese Technologien allerdings keine Rolle spielen.

• [1]Lebendimpfstoffe, Wikipedia
• [2] Polack, Swanson et.al: Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, New England Journal of Medicine
• [3] New England Journal of Medicine: Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine
• [4] Vosey et.al: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK The Lancet
• [5] ENSEMBLE Study Group: Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19, New England Journal of Medicine
• [6] 2019nCoV-301 Study Group: Efficacy and Safety of NVX-CoV2373 in Adults in the United States and Mexico, New England Journal of Medicine
• [7] Sanders, Koldijk und Schuitemaker: Inactivated Viral Vaccines, In: Vaccine Analysis: Strategies, Principles, and Control
• [8] Lim et.al: Comparative immunogenicity of mRNA and inactivated vaccines against COVID-19, The Lancet Microbe